Marthe de Jonge
Afdeling Pathologie, Leids Universitair Medisch Centrum

Achtergrond

Vrouwen met een erfelijke mutatie in het BRCA1-gen of BRCA2-gen hebben een verhoogd risico op het ontwikkelen van borst- en ovariumcarcinoom (1). Het diagnosticeren van een erfelijke BRCA1/2 mutatie is relevant omdat dit zowel voor de vrouw als voor haar familieleden therapeutische consequenties kan hebben. Hoewel vooralsnog niet algemeen verondersteld wordt dat vrouwen met een BRCA1/2 kiembaanmutatie een verhoogde kans hebben op het ontwikkelen van baarmoedertumoren, zijn er recent meerdere studies gepubliceerd die wel degelijk een verband lijken te leggen tussen het ontstaan van baarmoederkanker en de aanwezigheid van een BRCA1/2 kiembaanmutatie (2). De vooraf-kans is echter te laag om alle vrouwen met een endometriumcarcinoom te screenen voor BRCA1/2 mutaties.

Het is bekend dat tumoren met bepaalde mutaties morfologische kenmerken kunnen tonen die voor pathologen herkenbaar zijn. Studies hebben bijvoorbeeld al laten zien dat sereuze ovariumtumoren met BRCA1/2 mutaties vaker “SET-features” tonen, wat inhoud dat ze een solide, pseudo-endometrioid of transitional cell carcinoma-like groeipatroon tonen(3). Indien BRCA1/2 geassocieerde endometriumtumoren ook morfologische en/of immuunhistochemisch terugkerende kenmerken tonen, zou dit mogelijk als voorselectie kunnen dienen voor BRCA1/2 mutatie screening.

Reis

In juli 2018 verbleef ik in Palo Alto (California, USA), een stad gelegen in het centrum van Silicon Valley en de stad waarin de gerenommeerde Stanford University gelegen is. Ik verbleef in het Hackmann house, een groot huis met 15-20 inwoners, veelal internationaal, waarvan de meeste tijdelijke inwoners waren in verband met een wetenschapsstage in het kader van een mastertraject dan wel een PhD-traject, of bezig waren met een eigen start-up. Het huis was ideaal gelegen op loopafstand van de campus van de Stanford Universiteit, welke erg indrukwekkend is met zijn ruime opzet, zandstenen gebouwen en parkachtige omgeving.

Aan de rand van deze campus bevindt zich het Stanford University Medical Center, waar ik één maand te gast was als “visiting student researcher” op de afdeling pathologie bij Dr. Brooke Howitt, M.D. Zij is een ervaren en gerespecteerd gynaecopatholoog die reeds veel ervaring heeft met de
karakterisatie van tumoren, waaronder BRCA1/2 geassocieerde ovariumtumoren. Samen met Dr. Howitt heb ik een uniek cohort van 43 endometriumtumoren ontstaan bij vrouwen met een bewezen erfelijke BRCA1/2 mutatie morfologisch en immuunhistochemisch in kaart gebracht. Onze hypothese dat deze tumoren vaker hooggradig zijn en van het non-endometrioide subtype bleek te kloppen. Ook viel op dat deze tumoren vaak ambigue kenmerken tonen, wat inhoud dat de tumoren niet goed zijn in te delen in één histologische subgroep. De tumoren toonden in circa 40% “SET-features”, een groeipatroon dat nog niet eerder is beschreven in endometriumtumoren en dat zoals eerder aangegeven geassocieerd is met BRCA1/2 mutaties in ovariumtumoren. Ook zagen we dat ruim een kwart van de tumoren tumor giant cells toonde, dit betreffen bizar grootte tumorcellen die eerder geassocieerd zijn met POLE-mutaties. Naast tumoren met opvallende morfologie waren er ook tumoren die geen opvallende kenmerken toonden. Mogelijk zijn dit tumoren die wel zijn opgetreden bij vrouwen met een erfelijke BRCA1/2 mutatie, maar waarbij deze mutatie geen rol heeft gespeeld in de ontwikkeling van de tumor. Om deze hypothese verder te ondersteunen verrichten wij momenteel moleculaire analyse van deze tumoren in samenwerking met Chicago. Bij BRCA1/2 gerelateerde tumoren zie je vaak dat naast de kiembaanmutatie ook het andere BRCA-allel gemuteerd is, ook wel “second hit” genoemd. Als we in deze tumoren kunnen aantonen dat één van de allelen nog werkzaam is en er dus geen “second hit” is, zou dat ondersteunen dat deze tumoren sporadische tumoren betreffen waarbij de BRCA1/2 mutatie waarschijnlijk geen rol heeft gespeeld in het ontstaan van de tumor.
Dr. Howitt heeft mij veel kunnen leren over de morfologische kenmerken van tumoren en heeft mij ook veel moleculaire kennis kunnen bij brengen. Daarnaast was het voor mij erg leerzaam om mee te lopen en besprekingen te volgen van de afdeling pathologie in Stanford.

Samengevat was de periode in Stanford erg leerzaam en nuttig, en bovenal ook erg leuk. De ervaring met morfologische studies, de diagnostische en moleculaire kennis die ik heb opgedaan kan ik goed gebruiken in de toekomst, zowel als onderzoeker en als patholoog. Ik wil de René Vogels Stichting heel hartelijk bedanken voor het mede mogelijk maken van deze reis!

1. Chen S, Parmigiani G. Meta-analysis of BRCA1 and BRCA2 penetrance. J Clin Oncol 2007;25(11):1329-33.
2. de Jonge MM, Mooyaart AL, Vreeswijk MP, de Kroon CD, van Wezel T, van Asperen CJ, et al. Linking uterine serous carcinoma to BRCA1/2-associated cancer syndrome: A meta-analysis and case report. Eur J Cancer 2017;72:215-25.
3. Soslow RA, Han G, Park KJ, Garg K, Olvera N, Spriggs DR, et al. Morphologic patterns associated with BRCA1 and BRCA2 genotype in ovarian carcinoma. Mod Pathol 2012;25(4):625-36.